在2008 年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,Manns等报告了聚乙二醇干扰素α-2b(PEG IFNα-2b,佩乐能)联合利巴韦林(RBV)治疗慢性丙型肝炎的5年随访结果:在患者达到持续病毒学应答(SVR)后5年,仍有99%的概率血清HCV RNA保持阴性。Marcellin等报告了IFNα-2b或PEG IFNα-2b治疗后达到SVR者的长期随访(中位随访时间3.5年,最长17年)结果:在不同时间点采集血清、外周血单核细胞(PBMC)及肝组织标本,结果发现所有1000多个标本HCV RNA均呈阴性。该结果表明,达到SVR意味着体内病毒完全清除,SVR约等于临床治愈。

　　病毒学复发的定义与临床意义

　　尽管PEG IFN联合RBV使总SVR率从普通IFN联合RBV的41%提高到54%~56%,基因1型丙型肝炎的SVR率从33%提高到48%,但仍有相当比例的基因1型丙型肝炎患者停药后出现病毒学复发。病毒学复发的定义是PEG IFNα联合RBV治疗结束时HCV RNA阴性,但在24周随访期间血清HCV RNA重新转阳。研究表明,病毒学复发主要发生在停药后随访期间的1~3个月内,达到SVR以后的远期复发可能性<1%。

　　疾病复发给患者带来巨大负面影响。欧洲一项针对丙型肝炎患者在干扰素治疗前后比较的调查结果表明,患者获知复发时会感到强烈失望、沮丧和无助。复发使患者各项生活质量指标评分显著降低,生活质量显著下降。

　　PEG IFNα-2b联合RBV治疗复发率低

　　Poordad等对两种PEG IFN联合RBV治疗基因1型丙型肝炎进行头对头比较的荟萃分析。结果表明,PEG IFNα-2a与PEG IFNα-2b联合RBV的SVR率分别为36%和49% (P=0.017),复发率分别为31%和14%,有显著差异。

　　IDEAL研究是全球第一项大样本(n=3070)、前瞻性、随机对照、头对头比较两种丙型肝炎治疗方案的多中心临床试验。所有入选者均为初治的基因1型丙型肝炎患者。试验共分3组,每组患者均超过1000例,各组患者的基线特征相似,无显著差异。

　　IDEAL研究的主要目的是比较按体重给药的PEG IFNα-2b[1.5 μg/(kg.w)]与固定剂量给药的PEG IFNα-2a 180 μg/w联合RBV的疗效差异,也比较了PEG IFNα-2b 1.5 μg/(kg·w)与1.0 μg/(kg·w)两个不同剂量联合RBV的差异。研究结果显示,3种方案的SVR率相似,分别为40%、38%和41%,无显著差异。PEG IFNα-2b 1.5 μg/(kg.w)组与PEG IFNα-2a 180 μg/w组的复发率分别为24%和32%,相差8%,(95% CI:-13.2~-2.8),具有显著差异(图1)。

　　详细的RBV剂量分析表明,PEG IFNα-2a组的高复发率并非由于RBV剂量偏小所致。PEG IFNα-2a组联合的实际RBV剂量明显大于PEG IFNα-2b组(P<0.001)。对复发者实际使用RBV剂量的分析表明,PEG IFN α-2a组复发者的中位RBV剂量明显大于PEG IFNα-2b 1.5μg/(kg·w)组,分别为12.1 mg/(kg·d )和13 mg/(kg·d )(P<0.001)。为了避免RBV剂量分析时出现偏差,分析RBV剂量时按照用药时间和体重进行了校正,以mg/(kg.d)作为剂量单位。

　　IDEAL研究第一次通过科学设计比较了两种PEG IFN联合RBV方案的相同和相异之处,为保证研究数据分析的可靠性和公正性,还专门成立了独立的数据分析和发表委员会,成员包括两位共同主要研究者以及两位与IDEAL研究无关的独立肝病学家。同时,独立的第三方哈佛大学统计学家负责IDEAL研究数据的统计分析和处理。

　　病毒学复发的多因素回归分析

　　IDEAL研究表明,尽管PEG IFNα-2a组实际联合了更大剂量的RBV,但其复发率仍显著高于PEG IFNα-2b组,因此PEG IFNα-2a组复发率较高与RBV剂量无关。为进一步分析复发因素,研究者建立了复发危险因素的多因素对数回归模型,以确定哪些因素是病毒学复发的独立危险因素。

　　根据多因素回归模型,高基线病毒载量、年龄>40岁及F3/F4纤维化都是病毒学复发的高危因素。空腹血糖>5.6 mmol/L、脂肪肝也是独立的复发高危因素。基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常者的复发危险高于高基线ALT者。另一个重要发现是:与PEG IFNα-2b相比, PEG IFNα-2a具有较高的病毒学复发危险度(P<0.001)。有意义的是,RBV剂量并非复发的危险因素。病毒学复发与RBV剂量无关,而与PEG IFN亚型有关。

　　分布容积对病毒学复发的影响

　　分布容积(VD)是假定药物在体内均匀分布的体液容积,反映了药物在组织器官内分布的广泛程度。VD决定药物向血管外组织扩散能力的大小和在组织内分布的广泛程度。药物的VD与分子量大小有关。小分子药物的弥散能力强,容易向组织器官的细胞外液扩散,大分子药物弥散能力差,主要限制在血管内,不容易向组织器官内扩散。

　　12 KD-PEG IFNα-2b与40 KD-PEG IFNα-2a 的分子量相差28 KD,VD分别为69 L和6~14 L。12 KD-PEG IFNα-2b 的VD大,容易向血管外组织扩散,而40 KD-PEG IFNα-2a的VD小,因此被限制在血管内[Dig Liver Dis 2004,36 (Suppl 3): S334]。

　　大量的研究证明,HCV在体内分布广泛,如PBMC、淋巴结、肾上腺等(图2)。肝外HCV 池与HCV持续感染和病毒学复发有关。因此,在治疗慢性丙型肝炎时,只清除血液中的HCV是不够的。12 KD-PEG IFNα-2b的VD大,不仅可清除血液中的病毒,还可清除肝外组织广泛分布的病毒,这可能是其复发率低的原因之一。40 KD-PEG IFNα-2a的VD小,主要限制在血管和大器官内,不能有效地向组织内扩散,尽管血液中病毒清除率高,但停药后肝外HCV池的病毒可重新感染肝细胞,可能是病毒学复发率高的原因之一。

　　使复发率最小化、应答率最大化的治疗策略

　　复发危险因素可分为可控和不可控两种。前者包括病毒基因型、基线病毒载量等病毒因素和性别、年龄、肝纤维化程度、基线ALT等宿主因素;后者包括患者依从性、体重、脂肪肝等。使复发率最小化的策略应为消除或减少可控复发因素,如通过患者教育提高依从性以及坚持888原则。脂肪肝和胰岛素抵抗对复发的影响越来越受重视,肥胖患者应减轻体重,减轻脂肪肝;糖耐量异常患者应纠正胰岛素抵抗。以下策略将有助于基因1型丙型肝炎患者达到复发率最小化、应答率最大化的目标。

　　1.早发现,早治疗。根据IDEAL研究复发危险因素的分析模型,年龄>40岁及肝纤维化程度高都是复发的高危因素。因此,应加强人群筛查,早发现、早诊断,在年龄<40岁、肝纤维化程度较轻时尽早治疗。

　　2.早预测,早抉择。根据IDEAL研究结果,选择PEG IFNα-2b+RBV治疗时,如果第4、12周HCV RNA转阴,则患者分别有92%和81%的概率继续治疗至48周后达到SVR,意向性人群(ITT)分析的复发率显著低于PEG IFNα-2a+RBV。如果患者第24周HCV RNA仍阳性,则建议停药。同时应避免停药后复发给患者带来的强烈失望感和生活质量的下降。

　　3.坚持888原则。IDEAL研究再次证明坚持888原则的重要性。PEG IFNα-2b 1.5 μg/(kg.w)+RBV和PEG IFNα-2a 180 μg/w+RBV组中坚持888原则患者的SVR率分别为70%和61%,明显高于未坚持888原则患者的SVR率。

　　4.延长缓慢应答者疗程至72周。Pearlman等报告,PEG IFNα-2b+RBV治疗基因1型丙型肝炎,对于第12周HCV RNA仍阳性的缓慢应答者,延长疗程至72周,复发率将从59%降到20%(P=0.04),SVR率从18%提高到38% (P=0.03) [Hepatology 2007,46(6):1688]。

　　5.纠正代谢紊乱。超重患者应减肥,改善胰岛素抵抗并预防糖尿病。

图1 PEG IFNα-2b联合RBV组复发率显著低于PEG IFNα-2a联合RBV组

图2 HCV广泛分布于全身